Bioinformatik

Kira Trares - Bioinformatik M.Sc.
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Fellow: PD Dr. Ben Schöttker

Verbesserung der Risikoabschätzung von Demenz, Alzheimer und vaskulärer Demenz durch Biomarker für oxidativen Stress und Entzündungsparameter

Zusammenfassung der Doktorarbeit

Demenz stellt weltweit eine große Herausforderung für das öffentliche Gesundheitswesen und die Sozialfürsorgesysteme dar. Angesichts der steigenden Lebenserwartung und der ständig wachsenden Zahl von Demenzfällen ist es von enormer Bedeutung, den Beginn einer Demenzerkrankung zu verhindern oder zu verzögern. Daher ist es unerlässlich, Personen mit einem Demenzrisiko frühzeitig zu identifizieren. Ziel dieser Dissertation war es, etablierte Demenz-Risikofaktoren mit neu identifizierten Biomarkern für oxidativen Stresses und Entzündung in einem Demenz-Risikovorhersagemodell zu kombinieren.

Um den Zusammenhang zwischen oxidativem Stress und Demenz zu bewerten, wurde zunächst der Goldstandard-Biomarker 8-iso-Prostaglandin F2α verwendet und in Urinproben von 5.853 Teilnehmern der deutschen bevölkerungsbasierten ESTHER-Studie im Alter zwischen 50 und 75 Jahren gemessen. Während der 14-jährigen Nachbeobachtungszeit wurden 365 Fälle von Demenz diagnostiziert, darunter 127 Fälle von vaskulärer Demenz und 109 Fälle von Alzheimer-Krankheit. Teilnehmer aus dem obersten im Vergleich zum untersten 8-iso-Prostaglandin F2α-Terzil hatten ein um 45% erhöhtes Risiko für das Auftreten von allgemeiner Demenz. Darüber hinaus waren die kontinuierlich modellierten, logarithmierten 8-iso-prostaglandin F2α-Werte statistisch signifikant mit dem Auftreten von Alzheimer-Erkrankungen verbunden. Außerdem wurde eine Wechselwirkung zwischen hohen 8-iso-Prostaglandin F2α-Spiegeln und dem APOE ε4/ε4-Genotyp festgestellt: Teilnehmer, die beide Risikofaktoren aufwiesen, hatten ein fast 9-fach erhöhtes Risiko, an Demenz zu erkranken.

Als Nächstes habe ich meine eigenen Studienergebnisse in den Kontext der bereits vorhandenen Literatur gestellt und eine systematische Übersichtsarbeit durchgeführt. In einer Meta-Analyse mit Random-Effects-Modell, die 25 Querschnittsstudien einschloss, wurde ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem F2-Isoprostan-Spiegel und der Alzheimer-Krankheit festgestellt (Hedge's g [95% Konfidenzintervall]: 1,00 [0,69-1,32]). Wenn die Studien nach Biomarker und Probenmaterial gruppiert wurden, waren die Werte von F2-Isoprostanen und 8-iso-Prostaglandin F2α in Gewebeproben des Frontallappens von Alzheimer-Patienten statistisch signifikant erhöht. Darüber hinaus waren die F2-Isoprostan-Werte in der Cerebrospinalflüssigkeit und die 8-iso-Prostaglandin F2α-Werte in Blutproben von Alzheimer-Patienten signifikant erhöht. Über 4 Längsschnittstudien ergaben sich in den Metaanalysen keine signifikanten Zusammenhänge, was Zweifel aufkommen lässt, ob der in den Querschnittsstudien gefundene Zusammenhang kausal ist. Darüber hinaus wurde keine der Querschnittsstudien für potenzielle Störfaktoren adjustiert. Daher ist die Qualität der Nachweise in diesem Bereich mangelhaft und es sind weitere adjustierte Längsschnittstudien erforderlich, um die Ergebnisse zu bestärken.

Nach der Untersuchung eines Biomarkers für oxidativen Stress bei Demenz wurde das Olink Target 96 Inflammation Panel in der ESTHER-Studie verwendet, um zu untersuchen, ob entzündungsbezogene Biomarker mit neu auftretenden Fällen von allgemeiner Demenz, Alzheimer-Krankheit und vaskulärer Demenz assoziiert sind, die in der 17-jährigen Nachbeobachtungszeit festgestellt wurden. Im Rahmen einer Fall-Kohorten-Studie wurden die Biomarkerwerte in Serumproben von 504 Demenzfällen (darunter 163 Fälle von Alzheimer und 195 Fälle von vaskulärer Demenz) und 1.278 Kontrollen gemessen. Nach Korrektur für multiples Testen waren 58 von 72 getesteten Biomarkern (80,6 %) statistisch signifikant mit allgemeiner Demenz, 22 mit Alzheimer-Krankheit und 33 mit vaskulärer Demenz assoziiert. Es wurden vier Biomarker-Cluster identifiziert. Unter diesen waren die stärksten Vertreter, CX3CL1, EN-RAGE, LAP TGF-beta-1 und VEGF-A, unabhängig von anderen entzündungsbezogenen Proteinen signifikant mit Demenz-Endpunkten assoziiert. Darüber hinaus waren alle genannten Assoziationen bei APOE-ε4-negativen Probanden stärker ausgeprägt.

Um schließlich das geplante Demenzrisikomodell zu erstellen, wurde das etablierte und gut validierte Modell für kardiovaskuläre Risikofaktoren, Alterung und Demenz (CAIDE) auf die oben beschriebene ESTHER-Fall-Kohorten Stichprobe angewendet. Ich habe versucht, das Modell durch Hinzufügen der untersuchten Biomarker mittels LASSO-Regression zu verbessern. Es wurden verschiedene Modelle für allgemeine Demenz, Alzheimer-Krankheit und vaskuläre Demenz erstellt. Der Biomarker für oxidativen Stress, 8-iso-Prostaglandin F2α, verbesserte die Vorhersage des Demenzrisikos nicht. Das Hinzufügen von 16 Biomarkern aus dem Olink Target 96 Inflammation zur CAIDE-Modellversion, einschließlich APOE ε4, verbesserte jedoch die Vorhersagefähigkeit für allgemeine Demenz signifikant (Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC) um 0,032 Schritte) und führte zu einer AUC von 0,776. Die AUC-Erhöhung der Vorhersagemodelle für die Alzheimer-Krankheit und die vaskuläre Demenz war ähnlich hoch, aber aufgrund der geringeren Fallzahlen statistisch nicht signifikant. Das CAIDE-Modell schnitt im mittleren Lebensalter (50-64 Jahre) im Allgemeinen besser ab als in den Unterstichproben im späten Lebensalter (65-75 Jahre). Alle AUC-Erhöhungen durch entzündungsbezogene Biomarker waren in der Teilstichprobe des mittleren Lebensalters größer.

Insgesamt zeigte diese Arbeit, dass oxidativer Stress an der Pathogenese der Demenz beteiligt ist, der repräsentative Biomarker 8-iso-Prostaglandin F2α jedoch die Modelle zur Vorhersage des Demenzrisikos nicht verbessert. Im Gegensatz dazu waren die meisten der untersuchten entzündungsbezogenen Biomarker mit allgemeiner Demenz assoziiert und verbesserten zusätzlich die Vorhersagefähigkeit des etablierten CAIDE-Modells erheblich. Insbesondere die Vorhersagefähigkeiten dieser blutbasierten Biomarker im mittleren Lebensalter sind von klinischer Relevanz, um frühzeitige Präventionsmaßnahmen gegen Demenz zu ergreifen. 

Publikationen

• Trares, K., Chen, L.-J., & Schöttker, B. (2022). Association of F2-isoprostane levels with Alzheimer’s disease in observational studies: A systematic review and meta-analysis. Ageing Research Reviews, 74, 101552. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101552.
• Trares K, Gào X, Perna L, Rujescu D, Stocker H, Möllers T, Beyreuther K, Brenner H, Schöttker B. Associations of urinary 8-iso-prostaglandin F(2α) levels with all-cause dementia, Alzheimer's disease, and vascular dementia incidence: results from a prospective cohort study. Alzheimers Dement. 2020;16(5):804-13. https://doi.org/10.1002/alz.12081.
• Trares, K., Bhardwaj, M., Perna, L. et al. Association of the inflammation-related proteome with dementia development at older age: results from a large, prospective, population-based cohort study. Alz Res Therapy 14, 128 (2022). https://doi.org/10.1186/s13195-022-01063-y.
• Trares, K., Wiesenfarth, M., Stocker, H., Perna, L., Beyreuther, K., Brenner, H. and Schöttker, B. (2022). Improved risk prediction of all-cause dementia, Alzheimer’s disease, and vascular dementia by inflammation-related proteins. [Submitted].
   

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