Epidemiologie

Yang Xuan -  M.Sc. Epidemiologie und Biostatistik
Abteilung für Klinische Epidemiologie und Alternsforschung
Deutsches Krebsforschungszentrum

Im Neuenheimer Feld 581
69120 Heidelberg

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2. Affiliation: Netzwerk AlternsfoRschung, Fellow: PD Dr. Ben Schöttker

Eine Evaluation von Biomarkern für oxidativem Stress als Risikofaktoren für einen Herzinfarkt, Schlaganfall oder den Typ-2-Diabetes mellitus in der älteren Allgemeinbevölkerung sowie als Risikofaktoren für Diabetes-Komplikationen

Zusammenfassung der Doktorarbeit

Das übergeordnete Ziel dieser Dissertation war es, die Assoziationen von Urin- und Serum-Biomarkern für oxidativen Stress mit inzidentem Myokardinfarkt, Schlaganfall und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) in der Allgemeinbevölkerung und mit Diabetes-Komplikationen bei T2DM-Patienten anhand von Daten aus mehreren großen europäischen Kohortenstudien zu untersuchen.

Die Metabolite von Reaktiven Sauerstoffspezies (d-ROMs) und die Gesamtthiolspiegel (TTL) im Serum sind etablierte Biomarker für die Belastung durch reaktive Sauerstoffspezies bzw. den Redox-Kontroll-Status. Ich verwendete ein gematchtes Fall-Kontroll-Design und analysierte 476 Myokardinfarktfälle und 454 Schlaganfallfälle sowie fünf Kontrollen pro Fall, die individuell nach Alter, Geschlecht und Studie (ESTHER-Kohorte aus Deutschland und HAPIEE-Kohorten aus Polen, Litauen und der Tschechischen Republik) gematcht wurden. Die Ergebnisse der gepoolten Analyse zeigen, dass sowohl d-ROM-Spiegel als auch TTL-Spiegel mit inzidentem Myokardinfarkt und Schlaganfall assoziiert sind (TTL-Spiegel nur bei tödlichem Myokardinfarkt).

Darüber hinaus untersuchte ich die Assoziation von d-ROMs und TTL-Werten mit kardiovaskulären Ereignissen und der Gesamtmortalität bei 2.125 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus aus zwei deutschen Kohortenstudien. Sowohl beide oxidative Stress-Biomarker als auch das d-ROMs-zu-TTL-Verhältnis waren statistisch signifikant mit der Gesamtmortalität in den einzelnen Kohorten und in der Metaanalyse beider Kohorten assoziiert. Darüber hinaus war das d-ROMs-zu-TTL-Verhältnis signifikant mit kardiovaskulären Ereignissen assoziiert.

Die Konzentrationen von 8-Isoprostan und oxidiertem Guanin/Guanosin (OxGua) sind zuverlässige Biomarker für oxidativen Stress im Urin. Ich untersuchte die Assoziation von OxGua-  und 8-Isoprostan-Spiegeln mit inzidentem Myokardinfarkt, inzidentem Schlaganfall und kardiovaskulärer Mortalität bei 8.354 älteren Erwachsenen aus der ESTHER-Kohorte. Beide Biomarker waren signifikant mit der kardiovaskulären Mortalität assoziiert. Darüber hinaus waren die OxGua-Werte signifikant mit der Inzidenz von Schlaganfällen und die 8-Isoprostan-Werte mit tödlichen Schlaganfällen assoziiert. Beide im Urin gemessenen oxidativen Stressmarker waren nicht statistisch signifikant mit der Inzidenz von Myokardinfarkten in der Gesamtbevölkerung assoziiert, dafür aber bei adipösen Personen. Im Allgemeinen waren die Assoziationen mit der kardiovaskulären Mortalität bei älteren und fettleibigen Personen stärker. Darüber hinaus verbesserte das Hinzufügen von 8-Isoprostan- und OxGua-Werten zum SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) seine Fähigkeit zur Vorhersage der kardiovaskulären 10-Jahres-Mortalität.

Darüber hinaus wurde in der ESTHER-Kohorte die Assoziation von OxGua- und 8-Isoprostan-Spiegeln mit 1.328 inzidenten Typ-2-Diabetes mellitus-Fällen untersucht. In der gesamten Stichprobe wurden schwache, aber statistisch signifikante Assoziationen beider Biomarker mit der Typ-2-Diabetes-Mellitus-Inzidenz beobachtet. Stratifizierte Analysen zeigten jedoch, dass in der ältesten Altersgruppe der Kohorte (65- 75 Jahre) vergleichsweise stärkere Assoziationen beider Biomarker mit der Typ-2-Diabetes-Mellitus-Inzidenz festgestellt wurden. Dies lässt mich vermuten, dass sich dieser Zusammenhang nur im höheren Alter klinisch manifestiert; möglicherweise aufgrund der reduzierten zellulären Reparaturfähigkeit von gealterten Zellen.

Die für die Dissertation durchgeführten Analysen weisen mehrere Limitationen auf. Da es sich um Beobachtungsstudien handelt, kann Confounding nicht vollständig ausgeschlossen werden. Darüber hinaus möchte ich festhalten, dass meine Ergebnisse nur auf kaukasische Bevölkerungsgruppen im Alter über 50 Jahre verallgemeinert werden können. Angesichts der großen Stichprobe, des langen Nachbeobachtungsintervalls, der großen Anzahl berücksichtigter potenzieller Störfaktoren und der Validierung der Ergebnisse in externen Kohorten können die Ergebnisse jedoch als sehr robust angesehen werden.

Insgesamt deuten die Ergebnisse dieser Dissertation darauf hin, dass ein unausgeglichenes Redoxsystem einen wichtigen Beitrag zur Ätiologie von kardiovaskulären Ereignissen und Typ-2-Diabetes Mellitus in der Allgemeinbevölkerung und zur Mortalität bei Typ-2-Diabetes Mellitus-Patienten liefert. In der klinischen Praxis könnten die zuverlässigen und preislich erschwinglichen Labormessungen der verwendeten Biomarkern für oxidativen Stress in leicht zu beschaffenden Urin- bzw. Serumproben dazu verwendet werden die Beurteilung des Erkrankungsrisikos zu verbessern, um subklinische Anzeichen von kardiovaskulärer Erkrankungen oder Typ-2-Diabetes Mellitus zum frühestmöglichen Zeitpunkt besser zu identifizieren und eine Zielgruppe für intensivere Lifestyle-Interventionen und/oder pharmakologische Interventionen zu bestimmen.

Publikationen

• Schöttker B, Xuan Y, Gào X, Anusruti A, Brenner H. Oxidatively damaged DNA/RNA and 8-isoprostane levels are associated with the development of type 2 diabetes mellitus at older age: Results from a large cohort study. Diabetes Care. 2020;43(1):130-136.
• Xuan Y, Gao X, Anusruti A, Holleczek B, Jansen EHJM, Muhlack DC, Brenner H, Schöttker B. Association of serum markers of oxidative stress with incident major cardiovascular events, cancer incidence and all-cause mortality in type 2 diabetes patients: Pooled results from two cohort studies. Diabetes Care 2019;42(8):1436-1445.
• Xuan Y, Bobak M, Anusruti A, Jansen EHJM, Pająk A, Tamosiunas A, Saum KU, Holleczek B, Gao X, Brenner H, Schöttker B. Association of serum markers of oxidative stress with myocardial infarction and stroke: Pooled results from four large European cohort studies. Eur J Epidemiol 2019;34(5):471-481.
• Xuan Y, Gào X, Holleczek B, Brenner H, Schöttker B. Prediction of myocardial infarction, stroke and cardiovascular mortality with urinary biomarkers of oxidative stress: Results from a large cohort study. Int J Cardiol 2018;273:223-229.

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