Epidemiologie

Gao Gr
Xin Gao - Public Health M.Sc.
Abteilung für Klinische Epidemiologie und Alternsforschung
Deutsches Krebsforschungszentrum

Im Neuenheimer Feld 581
69120 Heidelberg

Tel: +49 (0)6221 42 1306
xin.gao(at)dkfz-heidelberg.de

2. Affiliation: Netzwerk AlternsfoRschung (NAR), Fellow: PD Dr. Ben Schöttker

 

Biomarker für oxidativen Stress und mit ihnen zusammenhängende DNA-Methylierung: Die Zusammenhänge mit der Entstehung von Krebs

Zusammenfassung der Doktorarbeit

Lungenkrebs, Darmkrebs, Brustkrebs und Prostatakrebs sind die vier häufigsten Krebsarten und sind für die Hälfte aller Krebstodesfälle weltweit verantwortlich. Daher ist es eine vorrangige Aufgabe der Krebsprävention, Risikofaktoren für diese häufigen Krebsarten zu identifizieren. In biologischen Studien wurde gezeigt, dass stark erhöhte Konzentrationen reaktiver Sauerstoffspezies in Zellen an der Karzinogenese beteiligt sind. Es mangelt jedoch an bevölkerungsbasierten, prospektiven Studien über die Assoziationen von Biomarkern des Redox-Status‘ und der Krebsinzidenz, und die Mechanismen der Krebsentstehung durch Redox-Signalwege sind nach wie vor ungeklärt.

Zwei in Urinproben messbare Biomarker wurden verwendet, um die Zusammenhänge von oxidativem Stress und Krebsrisiko auf der Grundlage der deutschen ESTHER-Studie (Allgemeinbevölkerung, Alter 50-75 Jahre) zu untersuchen: Die 8-Isoprostan und oxidierte Guanin/Guanosin-Molekülkonzentrationen. Die Konzentration von 8-Isoprostan in Urinproben ist der Goldstandard-Biomarker für den Redox-Status des menschlichen Organismus‘ und er spiegelt die Lipidperoxidation wider. Oxidierte Guanin/Guanosin-Moleküle, darunter 8-Hydroxyguanin und seine Nukleosidformen, 8-Hydroxy-2'-Desoxyguanosin und 8-Hydroxyguanosin, reflektieren den oxidativ erzeugten DNA/RNA-Schaden. Oxidierte Guanin/Guanosin-Moleküle und 8-Isoprostan-Konzentrationen wurden aus eingelagerten Urinproben von 8.793 älteren Erwachsenen der ESTHER-Studie gemessen, die eine 14-jährige Nachbeobachtungszeit für die Krebsinzidenz aufweisen. Die Konzentration von 8-Isoprostan im Urin war statistisch signifikant, positiv mit Lungenkrebs assoziiert, nicht aber mit den anderen drei häufigen Krebsarten. Die 8-Isoprostan-Variable verbesserte jedoch nicht ein Lungenkrebs-Prädiktionsmodell, das bereits etablierte Krebsrisikofaktoren beinhaltet. Oxidierte Guanin/Guanosin-Molekülkonzentrationen waren nicht mit einer Krebserkrankung in der Gesamtbevölkerung assoziiert. Pro Anstieg um eine Standardabweichung bei den oxidierten Guanin/Guanosin-Molekülwerten stieg jedoch die Darmkrebsinzidenz statistisch signifikant um jeweils 8%, 9% und 8% bei aktuellen Nichtrauchern, Frauen und nicht Übergewichtigen an.

Darüber hinaus wurden die Assoziationen von zwei Serum-Biomarkern von oxidativem Stress mit häufigen Krebsarten in der ESTHER-Studie und der norwegischen Tromsø-Studie untersucht (beides bevölkerungsbezogene Studien): Derivate von reaktiven Sauerstoffmetaboliten und Gesamtthiol-Spiegel. Derivate von reaktiven Sauerstoffmetaboliten sind eine Reihe von Biomolekülen, die durch die Oxidation von Lipiden, Proteinen und Nukleinsäuren entstehen. Serum Gesamtthiol-Spiegel gilt als Biomarker für die antioxidative Kapazität, da dieser Biomarker die Konzentration der freien Thiolgruppen von Proteinen im Blutkreislauf erfasst, welche reversibel oxidiert werden können. Derivate von reaktiven Sauerstoffmetaboliten und Gesamtthiol-Spiegel wurden bei allen 4.345 Teilnehmern des ESTHER 8-Jahres-Follow-ups und im Case-Cohort-Design in der Tromsø-Studie gemessen (Krebsfälle: n = 941; Sub-kohorte: n = 1.000). Ergebnisse der Einzelstudien wurden durch eine Meta-Analyse mit zufälligen Effekten gepoolt. Die Derivate von reaktiven Sauerstoffmetaboliten-Werte waren in der Meta-Analyse statistisch signifikant positiv mit Lungen-, Darm- und Brustkrebs, aber nicht mit Prostatakrebs, assoziiert. Statistisch signifikante inverse Assoziationen wurden zwischen Gesamtthiol-Spiegel und Brust- sowie Prostatakrebs beobachtet, während bei Lungen- und Darmkrebs in der Meta-Analyse grenzwertige, statistisch nicht signifikante, inverse Assoziationen beobachtet wurden. Allerdings konnten auch diese beide Serum-Biomarker für oxidativen Stress die Vorhersagekraft eines Modells mit etablierten Krebsrisikofaktoren nicht verbessern.

Darüber hinaus wurde eine systematische Übersichtsarbeit über Review-Artikel erstellt, um einen Überblick über Redox-Signalwege zu geben, die an der Krebsentwicklung beteiligt sein sollen. Diese systematische Übersicht beschreibt die 20 am häufigsten in der Literatur genannten Redox-Signalwege, einschließlich reaktiver Sauerstoffspezies generierender Organellen und Enzyme, Kinase- und Phosphatase-Familien und Transkriptionsfaktoren. Darüber hinaus wurden 519 Gene aus den 20 Redox-Signalwegen identifiziert. Mit Hilfe von Daten der ESTHER-Studie wurden diese Gene hinsichtlich CpG-Stellen gescreent, deren DNA-Methylierungswerte mit der 8-Isoprostankonzentration im Urin assoziiert waren. Inverse Assoziationen der DNA-Methylierung bei cg25365794 (ALOXE3), cg01009697 (NTRK2) und cg08862778 (MTOR) mit 8-Isoprostanspiegeln wurden in einem Screening-Satz an Probanden (n = 1.000) beobachtet und in zwei unabhängigen Teilmengen der Kohorte (n = 548 und n = 741) validiert. Mit multivariaten Regressionsmodellen wurden die Assoziationen der DNA-Methylierung der drei CpGs mit Lungen-, Darm-, Prostata-, Brust- und Gesamtkrebsinzidenz sowie kardiovaskulärer, Krebs- und Gesamtmortalität untersucht. Die DNA-Methylierung bei cg25365794 (ALOXE3) war invers mit der Lungen- und Prostatakrebsinzidenz assoziiert. Die DNA-Methylierung bei cg01009697 (NTRK2) war positiv mit der Gesamt- und Lungenkrebsinzidenz bzw. der Gesamtmortalität assoziiert. Die DNA-Methylierung bei cg08862778 (MTOR) war invers mit der Brustkrebsinzidenz assoziiert. Sowohl das NTRK2- als auch das MTOR-Protein sind am Phosphoinositid-3-Kinasen-Signalweg beteiligt, einem Pfad, der eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung und der Zellalterung spielt.

Unter Berücksichtigung der Stärken und Schwächen der vorliegenden Arbeit stützen die vorgestellten Ergebnisse die Hypothese, dass oxidativer Stress eine Rolle bei der Karzinogenese spielt. Nichtsdestotrotz, zeigten die Biomarker für oxidativen Stress kein Potential eines Nutzens für Krebsvorsorge-Screenings. DNA-Methylierungsveränderungen in Genen, die für Proteine kodieren, die am Phosphoinositid-3-Kinasen-Signalweg beteiligt sind, könnten einen Mechanismus darstellen, der den Zusammenhang zwischen oxidativem Stress und der Entstehung häufiger Krebsarten erklären kann.

 

Publikationen

  • Gào X, Xuan Y, Benner A, Holleczek B, Anusruti A, Brenner H, Schöttker B. Nitric oxide metabolites and lung cancer incidence: A matched case-control study nested in the ESTHER cohort. Ox Med Cell Longev. 2019;2019:6470950.
  • Gào X, Holleczek B, Cuk K, Zhang Y, Anusruti A, Xuan Y, Xu Y, Schöttker B. Investigation on potential associations of oxidatively generated DNA/RNA damage with lung, colorectal, breast, prostate and total cancer incidence. Sci Rep 2019;9(1):7109.
  • Gào X, Wilsgaard T, Jansen EHJM, Xuan Y, Anusruti A, Brenner H, Schöttker B. Serum total thiol levels and the risk of lung, colorectal, breast and prostate cancer: A prospective case-cohort study. Int J Cancer 2020;146(5):1261-1267.
  • Gào X, Zhang Y, Burwinkel B, Xuan Y, Holleczek B, Brenner H, Schöttker B. The associations of DNA methylation alterations in oxidative stress related genes with cancer incidence and mortality outcomes: A population-based cohort study. Clin Epigenetics 2019;11(1):14.
  • Gào X, Brenner H, Holleczek B, Cuk K, Zhang Y, Anusruti A, Xuan Y, Xu Y, Schöttker B. Urinary 8-isoprostane levels and occurrence of lung, colorectal, prostate, breast and overall cancer: Results from a large, population-based cohort study with 14 years of follow-up. Free Radic Biol Med. 2018;123:20-26.
  • Gào X, Wilsgaard T, Jansen EHJM, Holleczek B, Zhang Y, Xuan Y, Anusruti A, Brenner H, Schöttker B. Pre-diagnostic derivatives of reactive oxygen metabolites and the occurrence of lung, colorectal, breast and prostate cancer: An individual participant data meta-analysis of two large population-based studies. Int J Cancer 2019;145(1):49-57.
  • Gào X, Schöttker B. Reduction-oxidation pathways involved in cancer development: a systematic review of literature reviews. Oncotarget. 2017; 8:51888-51906.

 

Kurzlebenslauf

2007-2012 Bachelor in Präventivmedizin, Universität von Nanchang, Nanchang, China
2012-2015    Master in Public Health, Universität von Peking, Peking, China
10/2015-09/2018   Doktorand, Abteilung für Klinische Epidemiologie und Alternsforschung, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg und Mitglied der Nachwuchsgruppe von Ben Schöttker, Netzwerk Alternsforschung (NAR), Universität Heidelberg
kutsubinas: E-Mail
Letzte Änderung: 23.03.2021
zum Seitenanfang/up